杨文飞医生的科普号

胃食管反流病( gastroesophageal reflux disease,GERD) 系指胃内容物反流入食管, 引起不适症状和( 或) 并发症的一种疾病。GERD 可分为非糜烂性反流病( non-erosive reflux disease, NERD)、糜烂性食管炎( erosive esophagitis,EE) 和Barrett 食管(Barrett’s esophagus,BE) 三种类型。在GERD 的三种疾病形式中，NERD 最为常见，约占GERD的70%；EE 可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血；BE 有可能发展为食管腺癌。【流行病学】 GERD的流行率有明显的地理差异。本病在西方国家较为常见，但亚洲的发病率正在逐年上升。美国约有45%的成人有烧心症状，约20%每周一次，约10%每天都有。男子的发生率约为女子2～3倍，白人多于黑人。1998年北京和上海、西安地区GERD流行病调查显示：胃食管反流症状的发生率分别为8.97%及10.98%；GERD的患病率分别为5.77%及3.87%；EE发病率分别为1.92%及2.40%。【病因和发病机制】 胃食管反流病的主要发病机制是抗反流防御机制减弱和反流物对食管黏膜攻击作用的结果。（一）食管抗反流防御机制减弱抗反流防御机制包括抗反流屏障，食管对反流物的清除及黏膜对反流攻击作用的抵抗力。1、抗反流屏障 是指在食管和胃交接的解剖结构，包括食管下括约肌（lower esophagem sphincter，LES）、膈肌脚、膈食管韧带、食管与胃底间的锐角（His角）等，上述各部分的结构和功能上的缺陷均可造成胃食管反流，其中最主要的是LES的功能状态。LES是指食管末端约3cm～4cm长的环形肌束。正常人静息时LES压为10 mmHg～30mmHg，为一高压带，防止胃内容物反流人食管。LES部位的结构受到破坏时可使LES压下降，如贲门失弛缓症手术后易并发反流性食管炎。一些因素可导致LES压降低，如某些激素（如缩胆囊素、胰升糖素、血管活性肠肽等）、食物（如高脂肪、巧克力等）、药物（如钙拮抗剂、地西泮）等。腹内压增高（如妊娠、腹水、呕吐、负重劳动等）及胃内压增高（如胃扩张、胃排空延迟等）均可引起LES压相对降低而导致胃食管反流。一过性LES松弛（transit LES relaxation，TLESR）是近年研究发现引起胃食管反流的一个重要因素。正常情况下当吞咽时，LES即松弛，食物得以进人胃内。TLESR是指非吞咽情况下LES自发性松弛，其松弛时间明显长于吞咽时LES松弛的时间。TLESR既是正常人生理性胃食管反流的主要原因，也是LES静息压正常的胃食管反流病患者的主要发病机制。2、食管清除作用 正常情况下，一旦发生胃食管反流，大部分反流物通过1～2次食管自发和继发性蠕动性收缩将食管内容物排入胃内，即容量清除，是食管廓清的主要方式。剩余的则由唾液缓慢地中和。故食管蠕动和唾液产生的异常也参与胃食管反流病的致病作用。食管裂孔疝是部分胃经膈食管裂孔进入胸腔的疾病，可引起胃食管反流并降低食管对酸的清除，导致胃食管反流病。3、食管黏膜屏障 反流物进入食管后，食管还可以凭借食管上皮表面黏液、不移动水层和表面HCO[、复层鳞状上皮等构成的上皮屏障，以及黏膜下丰富的血液供应构成的后上皮屏障，发挥其抗反流物对食管黏膜损伤的作用。因此，任何导致食管黏膜屏障作用下降的因素（长期吸烟、饮酒以及抑郁等），将使食管黏膜不能抵御反流物的损害。（二）反流物对食管黏膜的攻击作用在食管抗反流防御机制下降的基础上，反流物刺激和损害食管黏膜，其受损程度与反流物的质和量有关，也与反流物与黏膜的接触时间、部位有关。胃酸与胃蛋白酶是反流物中损害食管黏膜的主要成分。近年对胃食管反流病监测证明存在胆汁反流，其中的非结合胆盐和胰酶是主要的攻击因子，参与损害食管黏膜。（三）食管裂孔疝和GERD 不少GERD患者伴有食管裂孔疝，但食管裂孔疝并不都合并GERD，两者之间的病因关系还不明确。食管裂孔疝合并GERD的机制主要与LES张力低下和(或)出现频繁的短暂LES自发松弛（TLESR）有关。食管裂孔疝可能影响LES关闭或增强感觉刺激以至发生LES松弛。此外，卧位时疝囊有存液作用，吞咽时LES松弛，容易促使反流发生。【病理改变】 内镜下活检能最好评估GERD的损伤。目前虽无诊断NERD的病理标准，但光镜下仍可以有一定的病理改变：如表层细胞肿胀,灶状基底细胞增生,炎症细胞浸润,上皮乳头内血管扩张、充血等表现。糜烂性食管炎（EE）患者内镜下可见粘膜质脆，糜烂，溃疡，狭窄，Barrett食管等损害。可据发展阶段的不同分为三期，即早期、中期和晚期。其中早期病变最具特性，而中、晚期则与其他类型的食管炎难以鉴别。目前多采用Ismail-Beigi的早期GERD病理诊断标准：①基底细胞增生，其厚度超过粘膜上皮厚度的15%(正常厚度约10%)；②固有膜乳头深度增加，其深度大于上皮厚度的66%(正常厚度小于66%)。仅凭上述改变，甚至在没有其他组织学异常表现的情况下，也可确定EE的诊断。【临床表现】GERD的临床表现可分为典型症状、非典型症状和消化道外症状。典型症状有烧心、反流；非典型症状为胸痛、上腹部疼痛和恶心、反胃等；消化道外症状包括口腔、咽喉部、肺及其他部位（如脑、心）的一些症状。1、胸骨后烧灼感或疼痛 此为本病的主要症状，多在食后1小时左右发生；半卧位、前屈位或剧烈运动可诱发，而过热、过酸食物则可使之加重。该症状在口服制酸剂后多可消失，但胃酸缺乏者由于烧灼感主要由胆汁反流所致，故服用后效果不显著。烧灼感的严重程度与病变的轻重不平行。严重食管炎尤其在瘢痕形成者可无或仅有轻微烧灼感。 2、胃、食管反流 每于餐后、躯体前屈或夜间卧床睡觉时，有酸性液体或食物从胃、食管反流至咽部或口腔。此症状多在胸骨后烧灼感或烧灼痛发生前出现。3、咽下困难 初期常可因食管炎引起继发性食管痉挛而出现间歇性咽下困难。后期由于食管瘢痕形成狭窄，烧灼感或烧灼痛反而减轻而为永久性咽下困难所替代，进食固体食物时可在剑突处引起堵塞感或疼痛。4、消化道外症状 本病除可致食管狭窄、出血、溃疡等并发症外，反流的胃液尚可侵蚀咽部、声带和气管而引起慢性咽炎、慢性声带炎和气管炎，临床上称之Delahunty综合征。胃液反流及胃内容物吸入呼吸道尚可致吸入性肺炎。近年来的研究已表明GER与部分反复发作的哮喘、咳嗽、声音嘶哑、夜间睡眠障碍、咽炎、耳痛、龈炎、癔球症、牙釉质腐蚀等有关。哮喘和慢性咳嗽可能是酸与气道上皮直接接触(微量吸入)引起的，也可能是酸与食管上皮接触引起食管肺迷走反射而间接导致的。婴儿LES尚未发育，易发生GERD并引起呼吸系统疾病甚至营养、发育不良。目前对GERD的研究已从胃肠专业涉及到呼吸、心血管、耳鼻喉科及儿科等多领域。【辅助检查】（一）X 线检查 传统的食管钡餐检查将胃食管影像学和动力学结合起来, 可显示有无黏膜病变、狭窄、食管裂孔疝等, 并能显示钡剂的胃食管反流, 因而对诊断有互补作用, 但敏感性较低。(二) 内镜检查 鉴于我国是胃癌、食管癌高发国家, 因此对拟诊GERD患者一般先行内镜检查, 特别是对症状发生频繁、程度严重、伴有报警征象或有肿瘤家族史的患者。上消化道内镜检查有助于确定有无反流性食管炎以及有无合并症和并发症：如食管裂孔疝、食管炎性狭窄、食管癌等，同时有助于NERD 的诊断。与先行诊断性治疗相比, 先行内镜检查能有效缩短诊断时间。活组织检查既是评价食管炎最灵敏的指标，也是排除食管癌的最好方法。因此，内镜及病理检查对诊断及评估本病的严重度有重要价值。目前GERD的内镜下分级标准采用最多的仍是1994年制定的洛杉矶分类：A级:一条或一条以上黏膜破损，长度≤5 mm；B级: 一条或一条以上黏膜破损，长度>5 mm,无融合；C级:两条或两条以上黏膜破损,有融合但周径<75%；D级: 两条或两条以上黏膜破损,有融合且周径>75%。BE约占GERD患者的10%～15%。发生Barrett化生的上皮，抗酸能力高于鳞状上皮，也不引起症状。内镜检查时如发现上皮呈微红色，自胃延伸至食管腔，即可疑及此症。当长度＞3 cm时，称为长段Barrett，＜3 cm时为短段Barrett。（三）24h食管pH 监测 目前为鉴定反流的“金标准”，即将一微探头固定在食管LES上方5 cm处，记录24小时的酸反流活动。24 h 食管pH 监测能详细显示酸反流、昼夜酸反流规律、酸反流与症状的关系以及患者对治疗的反应, 使治疗个体化。一般主张在内镜检查和PPI 试验后仍不能确定时应用24 h 食管pH 监测。检测指标主要包括三项基本内容:①总酸暴露时间:24小时总的、立位、卧位pH<4的总时间百分率；②酸暴露频率: pH<4的次数；③酸暴露的持续时间:反流持续时间≥5分钟的次数和最长反流持续时间。根据pH监测的有关参数由计算机测算酸反流积分：>15分为阳性；15～50分为轻度GERD；51～100分为中度GERD；>100分为重度GERD。近来又面世了无线pH监控系统。该系统利用一种具备遥测技术的胶囊，可以不借助导管将其放置在理想的部位取样分析48hr，该设备的问世可以提高患者的舒适度及依从性，有助于我们更好地了解酸反流与临床症状之间的相关性。(四)24小时胆汁反流监测 部分GERD 患者的发病有非酸反流因素参与, 特别是与胆汁反流相关。可通过检测胆红素以反映是否存在胆汁反流及其程度，目前使用较多的是Bilitec-2000胆汁监测仪。但多数十二指肠内容物反流与胃内容物反流同时存在, 且抑酸治疗后症状有所缓解, 因此胆汁反流的监测有一定局限性。（五）食管测压 食管测压不直接反映胃食管反流,但能反映食管胃交界处 的屏障功能。在GERD 的诊断中,食管测压除帮助食管pH 电极定位、术前评估食管功能和预测手术外, 还能预测抗反流治疗的疗效和是否需长期维持治疗。因此 食管测压能帮助评估食管功能, 尤其是对治疗困难者。 （六）多通道腔内阻抗仪多通道腔内阻抗技术采用了最新的介质无关接口（MII/pH)， 能够不借助胃酸来确认食管内食物团块的存在。该阻抗仪可以借助一个微探头同时监测酸性或非酸性反流物(pH > 4)的存在。 【诊断】 反复烧心是GERD的特征性症状。GERD烧心频率和严重程度每次均不同，然而烧心频率、程度及时间与内镜检查病变的轻重无关。对于伴有典型反流症状群又缺乏报警症状的患者，可行PPI诊断性治疗。PPI 试验：服用标准剂量PPI,例如奥美拉唑20mg一日两次, 疗程1～2 周。服药后若症状消失或明显改善则为PPI试验阳性，支持GERD 的诊断；若停药后症状复发，复治再次取得阳性效果，则比监测食管pH值更可凭信。反之，如症状未见改善，并非是选择抗反流手术指征，而是需鉴别其他可引起烧心的疾病。PPI试验已被证实是GERD诊断简便、无创、敏感的方法, 缺点是特异性较低。若给予PPI治疗后食管pH检测仍异常持续性反流的称之为难治性烧心。持续性反流可能是由于患者依从性差，药物快速代谢或PPI和质子泵快速可逆性结合，或罕见高酸分泌疾病，如艾－卓综合症。对于PPI治疗无效或具有报警症状（吞咽困难、吞咽痛、出血、体重减轻或贫血）以及症状长期持续易造成BE危险的患者应该进行进一步的检查。若内镜发现食管下段有明显粘膜破损及病理支持GERD的炎症表现，则EE诊断明确。对NERD的诊断,有限的资料显示大多数NERD在其演进过程中并不发展为EE。患者以烧心症状为主诉时, 如能排除可能引起烧心症状的其他疾病, 且内镜检查未见食管黏膜破损, 可作出NERD的诊断。内镜检查对NERD的诊断价值在于可排除EE或BE 以及其他上消化道疾病, 如溃疡或胃癌。[鉴别诊断]完整而准确的病史是GERD诊断的基础。在一些难治性烧心伴有咽下困难的患者必须与以下疾病相鉴别。1、感染性食管炎常好发于免疫功能低下的患者。白色念珠菌、单纯疱疹病毒（HSV）-1型、巨细胞病毒（CMV）是最常见的原因。溃疡面多点活检的病理学检查为诊断提供明确依据。念珠菌属性食管炎内镜下可见无数黄白色小斑块，黏膜含有微生物，炎性细胞和坏死的黏膜。在高碘酸-希夫试剂或特殊银试剂中刷检和活检组织染色可见念珠菌假菌丝。HSV食管炎的内镜表现为无数囊泡, 以后破溃形成浅小呈火山状溃疡。溃疡边缘活检组织的鳞状上皮细胞—嗜酸性核内发现有HSV感染的病理效应。CMV食管炎特点是直径大（>2cm）且深的线性溃疡，活检取溃疡基底部组织，在成纤维细胞和血管内皮细胞－嗜碱性包裹体内有CMV感染的病理效应。2、嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis)为免疫介导的罕见疾病。好发于儿童和20～40岁成人，男女发病率约3∶1。半数患者有哮喘，皮肤反应，外周嗜酸细胞增多。这种疾病是由于食物过敏所致，表现胸部疼痛或烧灼感，固体食物吞咽困难，食物嵌塞的特点。内镜检查发现食管波纹状红肿，糜烂或纤维化，一处或多处环形食道僵硬、狭窄，无扩张。食管活检是诊断依据，在高倍视野下可发现嗜酸性粒细胞聚集。3、腐蚀性食管炎（Caustic esophagitis）常有吞服化学腐蚀剂的诱因，导致口咽，食管接触性液化坏死，急性溃疡，穿孔，狭窄。如果泛影葡胺（diatrizoate）和钡餐排除穿孔，可使用内镜评估食管损伤，若损伤严重，有穿孔危险，应避免检查。4、放射性食管炎(radiation esophagitis)是胸部放疗剂量＞30 Gy(3000 r)时发生的。放疗剂量＞60 Gy可引起严重食管炎和溃疡，导致出血、穿孔或形成瘘。同时用细胞毒药物如多柔比星化疗，可加重放射性损伤。典型症状如胸骨下痛，咽下疼痛，吞下困难等。吞钡和内镜检查能了解黏膜炎症、溃疡形成和管腔狭窄的范围与程度。5、碱性反流性食管炎(Alkaline reflux esophagitis)是一种发病率低且临床定义较模糊的疾病，即食管粘膜长时间反复接触非酸性胃或肠内容物所致，常在全胃切除后或胃毕Ⅱ术后。使用与胆盐结合药物治疗，如铝碳酸镁、硫糖铝或胶体铋可有效缓解症状。6、食管源性吞咽困难 GERD继发的食管狭窄及吞咽苦难要与食管性吞咽困难相鉴别。后者是由于食管平滑肌疾病所致的动力障碍，该吞咽困难对固体和流体均有吞咽困难的特征，与食团的大小无关。弥漫性食管痉挛和贲门失弛缓症是原发性食管运动障碍，而硬皮病是最常见的继发性障碍。食管吞钡造影是鉴别动力或机械性吞咽困难的首选。当提示动力疾病时，食管测压是诊断和提供食管蠕动和括约肌功能定性和定量的指标。【治疗】 治疗目的：①愈合食管炎症，消除症状；②防治并发症；③提高生活质量，预防复发。治疗包括调整生活方式、内科、外科和内镜治疗。具体措施有：抑酸以提高胃内pH；增加食管对酸、碱反流物的清除；促进胃排空；增加LES张力。(一)调整生活方式 体位是减少反流的有效方法，如餐后保持直立，避免过度负重，不穿紧身衣，抬高床头等。肥胖者应减肥。睡前3小时勿进食以减少夜间食物刺激的胃酸分泌。饮食宜少量、高蛋白、低脂肪和高纤维素，限制咖啡因、酒精、酸辣食品、巧克力等；戒烟；许多药物能降低LES的压力，使抗反流屏障失效，如黄体酮、茶碱、PG E1、E2和A2、抗胆碱药、β受体兴奋剂、α受体阻滞剂、多巴胺、地西泮和钙通道阻滞剂等，在应用时应加以注意。（二）内科药物治疗 药物治疗的目的在于加强抗反流屏障功能，提高食管清除能力，改善胃排空与幽门括约肌功能以防止胃、十二指肠内容物反流，保护食管组织。（1）抑酸剂：质子泵抑制剂（PPI）能持久抑制基础与刺激后胃酸分泌，是治疗GERD最有效的药物，目前临床应用的有奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等，药物剂量分别为每次20mg、30mg、40mg、10mg、20mg，每天1－2次口服。PPI常规或双倍剂量治疗8周后,多数患者症状完全缓解,EE得到愈合。但由于患者LES张力未能得到根本改善，故停药后约80%的病例在6个月内复发。所以推荐在愈合治疗后继续维持治疗1月。若停药后仍有复发，建议在再次取得缓解后给予按需（on－demand）维持治疗：即在PPI中任选一种当有症状出现时及时用药以控制症状，可大大节省患者的治疗费用。为防止夜间酸突破（night acid breakthrough，NAB）的发生，对部分须严格控制胃酸分泌的患者，可以在PPI早晨1次的基础上，临睡前加用H2受体拮抗剂1次，有协同作用。（2）抗酸剂和粘膜保护剂：抗酸剂沿用已久，如氢氧化铝、碳酸钙等，近来较常用的有铝碳酸镁，常用方法为2片/次，每日三次，饭后1～2小时时嚼碎服下。铝碳酸镁对粘膜也有保护作用，同时能可逆性吸附胆酸等碱性物质，使粘膜免受损伤，尤其适用于非酸反流相关GERD患者。粘膜保护剂主要包括硫糖铝和铋剂，此类药能在受损粘膜表面形成保护膜以隔绝有害物质的侵蚀，从而有利于受损粘膜的愈合。硫糖铝的常用剂量为1g，每日4次，饭前1小时和睡前服用。 （3）促动力药：如多潘立酮、莫沙必利等，多潘立酮为多巴胺受体拮抗剂，对食管和胃平滑肌有显著促动力作用；莫沙必利是5-羟色胺受体4（5-TH4）的激动剂，对全胃肠平滑肌均有促动力作用，同时还能提高LES的张力，治疗用量为5～20mg，每日3次，饭前30分钟服用，其单独应用的效果与H2受体拮抗剂相似。 （4）联合用药：PPI是目前治疗GERD最主要的药物，但单用PPI不能解决所有的GER症状，PPI治疗NERD的疗效不如EE。抑酸与促动力药物的联合应用是目前治疗反流性食管炎最常用的方法，其中PPI与多潘立酮或莫沙必利合用的疗效较为明显。与单用PPI相比，联用促动力药物通过抑制反流和改善食管廓清及胃排空能力起到协同作用。巴氯芬（balcofen）是一种γ-氨基丁酸 (GABA)β型受体激动剂，有文献证实20mg tid的巴氯芬可以明显抑制食管下端括约肌短时松驰（TLESR），MII/pH阻抗仪监测显示巴氯芬可以明显减少非酸反流，但对食管酸暴露没有影响。巴氯芬停药前要逐渐减量，以防症状反跳。（5）用药个体化 不同病人用药要个体化。可根据临床分级，轻度GERD及RE可单独选用PPI或促动力药；中度GERD及RE宜采用PPI和促动力药联用；重度GERD宜加大PPI口服剂量，或PPI与促动力药联用。对久治不愈或反复发作伴有明显焦虑或抑郁者，应加用抗抑郁或抗焦虑治疗。5－羟色胺再摄取抑制剂（如氟西丁）或5－羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如文拉法辛）可用于伴有抑郁或焦虑症状的GERD患者的治疗。根除Hp不会加重已存在的GERD，但也不会影响疗效。有询证医学证据提示Hp感染率与GERD严重性及食管腺癌发病负相关。故GERD患者不推荐行幽门螺杆菌监测或根除。（三）GERD的内镜治疗 2000年4月，美国食品药品管理局(FDA)批准两种新的内镜手术治疗GERD，即Stretta和EndoCinch法，前者是对LES区实施热凝固，后者是对贲门做缝合折襞。初步结果令人振奋，二者都可使GERD病人对药物治疗的依赖性减低30%～50%，但长期安全性及有效性仍有待随访。对于并发食管狭窄的患者，应当首选扩张治疗；在进行内镜手术之前，也宜先行扩张治疗。BE一般预后良好，但考虑到BE的存在有发生食管腺癌的风险，其发生食管腺癌风险比一般人群高30倍以上，故应定期内镜随访。随访周期应根据异型增生的程度而定。不伴有异型增生的BE患者应每2年接受1次内镜复查，如果2次复查后都未检出异型增生和早癌，可以酌情将随访间隔放宽；对伴有轻度异型增生者，第1年应每6个月接受1次内镜复查，如果异型增生没有进展，可以每年内镜复查1次；对重度异型增生的BE患者应立即行内镜下治疗或手术治疗。BE的内镜下治疗包括高频电治疗、氩离子激光凝固术（APC）、射频消融、光动力治疗、内镜下粘膜剥离术（ESD）等。内镜随访及治疗的目的是尽量减少BE患者罹患食管癌转外科手术的风险。（四）GERD的手术治疗 GERD时抗反流手术的主要适应证是:(1)年龄较轻，手术条件好的病人，可作为药物维持疗法的另一选项；(2)控制反流及其伴随的吸入性肺炎。药物治疗失败，一般不是手术治疗的指征，因为这表明症状不是GER引起的，往往与内脏敏感性增高或焦虑、抑郁有关。手术治疗的首选方法是腹腔镜下Nissen胃底折叠术(fundoplication)。手术成功率约85～90%；死亡率约0.2%；再发病率约2%～8%。手术后并发症可有咽下困难和气胀综合征(不能嗳气呕吐)。但是手术不能使症状根本治愈(50%以上病人仍需再次接受药物治疗)，也不能防止以后发生食管癌。对无法停药且手术条件好的病人，手术治疗比终生服药更为可取，控制反流症状也比药物疗法好。参考文献（略）